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    阿爾茨海默病的精準防、診、治
    發布日期:2021-10-15 10:50:30 來源:中華醫學信息導報 作者:復旦大學附屬華山醫院神經內科 郁金泰 瀏覽次數:

    郁金泰


    目前,中國約有1000萬例阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease,AD)患者,AD和相關癡呆已經上升為中國第五位的死亡原因,預計到2050年將超過4000萬例患者,將給家庭和社會帶來沉重的經濟和照料負擔。AD一般隱匿起病,逐漸進展,發病機制不明,往往在臨床確診時就已錯過了最好的干預時期。近期越來越多的研究顯示,AD和其他慢性病一樣是可以預防的,最新以被動免疫為主要機制的AD疾病調修精準靶向治療的藥物研發成果,加速推動了AD精準防、診、治時代的到來。


    AD的早期識別與預警

    由于AD的病因及發病機制仍不明確,至今缺乏有效的防治手段,深入研究AD的危險因素和發病機制,探尋AD的防、診、治新靶點和新體系,對AD的防控具有重要意義。目前臨床應用的疾病診斷及監測標志物主要依賴腦脊液和PET病理標志物的檢測,這些手段成本高,且為醫院內有創性檢查,不適合在大規模人群中推廣使用。近年來越來越多的研究顯示,外周血中特異性的Aβ42、P-tau等新興血生物標志物與腦脊液和PET的檢測結果高度一致,對AD的早期預警、篩查、診斷有巨大的應用潛力。隨著數字化醫療的出現,遠程醫療系統采集真實世界、多時空、多模態化的生物醫學大數據信息并進行挖掘已成為可能。智能可移動設備的遠程監測手段可以捕捉步態、聲音、表情等數字化特征,通過智能算法,建立AD疾病風險的早期預警模型,可以進一步滿足AD的早期篩查、健康監護、家庭保健、長期監測與管理等需要。


    AD的精準預防

    2020年,筆者團隊聯合國內外17個頂級權威學者對現有的研究證據進行了系統回顧和薈萃分析,牽頭制定了全球首個AD循證預防國際指南,形成了21條推薦意見,按照指南預防,有望延緩或預防40%老年癡呆的發生。AD循證預防國際指南針對19個影響因素/干預措施提出Ⅰ級推薦意見,其中10個影響因素/干預措施具有A級證據水平(表1)。

    在前期建立的大型認知障礙臨床研究數據庫和生物樣本庫的基礎上,筆者團隊深入探討了各種睡眠特征、血壓管理、情緒對AD病理生理變化的影響,以探索循證醫學背后的機制。研究發現夜間睡眠時間與AD病理發生之間的U型關系,日間功能障礙(如白天經常犯困)、夜間睡眠不足或睡眠過多均可增加認知障礙發生風險,而每晚睡6~7 h可降低認知障礙發生風險。而血壓和認知及AD病理之間的關系存在顯著的年齡特異性:中年時期的高血壓顯著增加認知損傷風險,而這一作用在老年時期則并不明顯;相反,老年時期血壓過低似乎對認知及大腦健康更不利;高脈壓差無論是在中年人群還是老年人群中均顯著增加認知損傷風險。AD核心的tau蛋白病理改變可能是血壓影響認知損傷的關鍵環節,其作用程度可高達30%。該研究提示血壓的管理對AD的預防具有重要意義:針對認知損傷高風險人群的血壓管理不能單純以降低血壓為目標,更應該綜合考慮多方面的血壓特征,例如脈壓差和血壓變異性。因此,在未來的治療中針對不同人群采用個體化、綜合性血壓調控方案是有必要的。抑郁癥同樣也是A D 的高風險因素?;诖笮团R床隊列研究發現在非癡呆的老年人群中,持續伴隨的輕微抑郁癥狀不僅是AD臨床前期癥狀,還可以促進AD病理發生,輕微抑郁癥狀可以通過增加老年人腦內淀粉樣蛋白的水平引起認知功能的下降,進一步增加晚年發生AD的風險。

    表1 阿爾茨海默病循證預防指南中針對19個影響因素/干預措施提出的推薦意見


    AD的精準診斷

    自1984年至今,美國國家神經疾病和中風研究所、國際工作組、美國國立老化研究所與阿爾茨海默病協會等國際組織多次對AD的診斷標準進行革新,旨在通過更好地定義臨床表型并將生物標志物整合進診斷框架中,以全面覆蓋疾病各個時期(從無癥狀到最嚴重癡呆階段)。目前,AD相關的生物學標志物已經廣泛用于預測疾病發生、早期疾病診斷、評估疾病進展和尋找疾病干預靶點等各個方面,如腦脊液蛋白(Aβ和tau蛋白)和腦PET成像(Aβ蛋白、tau蛋白)能夠反映腦內病理改變,已經用于AD的早期診斷、風險預測和治療靶點。血漿檢測方法因其無創、簡便、經濟的優勢備受關注,新型血漿生物標志物(磷酸化tau181、磷酸化tau217)在臨床和研究中顯示出巨大的應用前景。血漿磷酸化tau蛋白不但能夠準確識別AD和其他神經退行性疾病,還可以預測認知下降和AD的發生。

    AD的精準診斷主要目的在于允許在疾病前驅期便開展更早的干預,有利于臨床前期AD二級預防的研究。將生物標志物納入研究型框架,并不意味著單純依靠生物標志物來診斷AD,生物標志物不能逾越臨床對AD診斷的關鍵地位。


    AD的精準治療

    雖然AD目前尚無法治愈,但采取某些藥物或非藥物手段可協助臨床醫師改善患者的癥狀,因此患者出現早期癥狀時應積極求醫,獲得專業的指導。目前有5種藥物獲得FDA批準用于改善AD患者的臨床癥狀,分別是膽堿酯酶抑制劑——多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏,谷氨酸受體拮抗劑——美金剛,靶向Aβ淀粉樣蛋白抗體A D 新藥——Aducanumab。Aducanumab作為目前唯一批準上市的AD疾病調修藥物,主要通過被動免疫,將體外產生的抗Aβ單克隆抗體應用于AD患者體內,促進大腦內Aβ轉移或清除。20 1 9 年1 1月,甘露特鈉膠囊獲得我國國家藥品監督管理局批準上市,用于輕度至中度AD患者,目前正在進行Ⅳ期臨床試驗與國際Ⅲ期臨床試驗。


    小結

    在過去5年中,AD的循證醫學的研究與病理生理學的理解取得了實質性進展。以血漿為代表的生物標志物研究進展促使人們重新思考如何在臨床癥狀之外和出現癥狀之前發現AD,從而使患者能夠在疾病的更早階段參與研究。盡快尋找認知障礙疾病早期精準診斷及療效監測的新手段、新標志物,建立疾病預警和早診模型,開展疾病精準預防及干預,AD患者的早期識別和多模式治療將成為現實,對于認知障礙疾病的防控具有重大意義。(摘自《中華醫學信息導報》2021年第36卷第18期)




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