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    2020年中華醫學科技獎醫學科學技術獎三等獎項目(二)
    發布日期:2022-02-21 13:43:53 來源:中華醫學信息導報 作者: 瀏覽次數:

    基于簡單體系促進的天然活性物質合成、識別及其轉化應用

    天然活性物質具有顯著的生物活性,是創新藥物研發的重要源泉,但其結構復雜多樣、提取分離困難,成為該類藥物研發的瓶頸。利用簡單體系構筑或識別天然活性物質的關鍵結構單元或片段,是突破這一瓶頸的關鍵。西南醫科大學的王欽教授帶領項目組開展“基于簡單體系促進的天然活性物質合成、識別及其轉化應用”,歷經14年技術攻關,取得突破性成果。

    1.首次開發了基于手性聯二萘酚的簡單催化體系,催化C-C鍵形成,高效高選擇性構筑功能性γ-羥基-α、β-炔基羧酸酯,實現了具有廣泛普適性的手性炔醇的合成及其轉化,成為制備諸多天然活性分子結構單元的重要技術手段。同時本項目還利用手性聯二萘酚體系實現了天然氨基醇類和胺類活性分子的手性熒光識別,該系列創新發現為天然產物合成和識別提供了重要技術支撐。

    2.基于簡單體系催化C-O鍵和C-N鍵形成,多策略合成天然活性分子:項目組采用生物工程技術實現了首例工程化P450過氧化酶的高選擇性環氧化C-O鍵形成,實現了苯丙素類天然產物的氧化合成及技術開發;設計開發了促進C-N鍵形成的技術方法,獲得了芳基甲胺類、1H-吡唑類、吡啶并三唑類和呋喃并嘧啶胺類等含氮活性化合物,為雜原子天然產物及其類似物的合成應用開辟了新途徑。

    3.開發了手性炔醇類產品和呋喃并嘧啶胺類產品及其相關合成工藝技術:實現了多個結構新穎、具有獨特抗癌活性的手性炔醇類產品和具有表皮生長因子受體抑制活性的呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺類產品及其相關共性技術的推廣應用;發明了細胞色素P119酶及其突變體的生物工程改造技術,在氧化代謝天然產物及其類似物合成工藝中進行推廣應用。


    病理性心肌肥大的防控機制、干預靶點及候選新藥研究

    心血管疾病及代謝性疾病皆是嚴重威脅我國人群健康的重大疾病,病理性心肌肥大(pathological cardiac hypertrophy,PCH)是高血壓等心血管疾病與糖尿病共有的心臟病理變化,是慢性心力衰竭的前驅病變。中山大學的劉培慶教授帶領團隊開展“病理性心肌肥大的防控機制、干預靶點及候選新藥研究”,從改善心肌本身能量代謝、減輕血管病變、調控糖脂代謝三方面研究了PCH的干預機制,并基于發現的潛在靶點進行了相關藥物研發,取得突破性成果。

    1.PCH及心衰相關的靶標鑒定與候選新藥研發:項目組對不同PCH模型心肌組織蛋白質組學研究發現,差異表達蛋白主要是與能量代謝密切相關的酶,提出心肌能量代謝異常是PCH的核心病理變化。通過進一步對篩選出的烯醇化酶等差異表達蛋白進行功能調節及靶點特征分析,明確蛋白的翻譯后修飾是調節心肌能量代謝的重要模式,鑒定出乙?;?、多聚核糖化修飾等潛在的干預靶點。

    2.動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)的機制、靶標及新藥研發:AS導致的心腦血管等病變是缺血性心臟疾病的基礎和誘因,與高血壓及糖尿病心肌病變的發生發展皆密切相關。項目組圍繞AS發生發展中的內皮衰老等重要病理環節開展了AS機制和干預靶標研究,完成了丹參酮ⅡA、隱丹參酮治療AS等疾病的系統的研究與開發,發現丹參酮ⅡA聯合阿托伐他汀可協同抑制斑塊的形成并穩定斑塊,為進一步研發理想的治療AS復方藥物奠定了基礎。

    3 .完成了2型糖尿病合并高脂血癥的新藥“糖脈交泰膠囊”的Ⅲ期臨床試驗。


    弓形蟲病流行特征、致病機制與防治基礎研究

    弓形蟲是一種專性胞內寄生原蟲,能感染幾乎所有的溫血動物,包括人類;可引起人獸共患的弓形蟲病,造成重大的疾病負擔和經濟損失,具有重要的公共衛生學意義。南方醫科大學的彭鴻娟教授帶領項目組開展“弓形蟲病流行特征、致病機制與防治基礎研究”,集成了近10余年來在弓形蟲病流行特征、感染致病機制與診斷治療方面的研究成果。

    1.分析了中國乃至全球人獸弓形蟲感染率與流行特征,證明免疫力低下患者感染弓形蟲的幾率較普通人群高,建議對這些易感人群采取適當的預防和控制措施;對野生、家養動物進行弓形蟲感染率的調查,證明中國野生、家養動物中的弓形蟲基因分型以ToxoDB#9型占主導,為該病的預警和精準防控奠定了基礎。

    2.發現弓形蟲速/緩殖子相互轉化、感染引發宿主細胞信號通路變化、細胞骨架重組和與宿主互作的分子機制,為免疫預防和新藥研制提供了理論依據:研究發現了弓形蟲DNA存在低甲基化水平,對速/緩殖子的相互轉化起著調節作用;闡明了弓形蟲入侵時通過調控宿主細胞磷酸化蛋白質譜與細胞骨架,以及毒力因子與宿主細胞蛋白互作網絡,調節宿主細胞的免疫及凋亡,實現成功的入侵、增殖、逸出與播散。

    3.創制了弓形蟲病診斷與防治技術,篩選了動物-人弓形蟲藥物靶標,實現該病人獸同防的目標:項目組采用基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜技術,建立了一種基于磁珠的血清肽譜分析診斷新方法;證明GRA7-ELISA方法檢測動物血清的高敏感性和特異性;發現偽狂犬病病毒疫苗株Bartha K-61中表達弓形蟲保護性抗原是研制抗動物弓形蟲和偽狂犬病疫苗的新途徑;證實弓形蟲激酶是具有潛在價值的藥物靶標。


    膽胰疾病內鏡診療體系的拓展及其創新性技術的臨床應用

    內鏡逆行胰膽管造影術(Endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)是消化內鏡領域中具有里程碑意義的內鏡技術。膽道微結石所致急性胰腺炎反復發作、膽道支架堵塞、胃腸道改道術后ERCP、Oddi括約肌生理屏障功能永久喪失等是困擾臨床醫師多年的難題。針對以上問題,北京大學第三醫院的黃永輝教授帶領項目組開展“膽胰疾病內鏡診療體系的拓展及其創新性技術的臨床應用”,經過15年的不斷探索和鉆研,取得了系列成果。

    1.國內外首次提出以治療靶器官來預防膽道微結石性胰腺炎復發:項目組提出了降低胰管壓力、順暢胰液流動、應用胰管支架來預防復發,以治療“靶器官”的創新理念代替“去除病因”的傳統理念,將胰腺炎復發率從24%降至12%。

    2.國內外首次應用圈套器輔助超細內鏡作為經口膽道鏡進行膽道疾病的診斷和治療,該方法能夠清晰顯示肝外膽管全貌,可行直視下活檢、激光碎石等治療性操作。

    3.國內外首次提出應用高位懸掛超長膽管支架延長膽管支架通暢時間,有效減少十二指腸膽管反流所致的支架堵塞,術后3月的支架堵塞率從36.5%下降至9.8%。

    4.國內率先開展胃腸道改道術后疑難病例ERCP:項目組改良傳統進鏡及插管方式,應用雙腔前視內鏡對BillrothⅡ術后患者、結腸鏡對Whipple術后、Rouxen-Y術后患者行ERCP診治,使得BillrothⅡ術后患者ERCP的進鏡成功率為98.1%,插管成功率為96.2%,Whipple術后進鏡成功率為80.9%,插管成功率為85.3%。

    5.ERCP取石術后Oddi括約肌生理功能永久破壞,帶來膽管結石反復發作、膽囊炎、膽管癌等遠期臨床問題:項目組在國內外首先開展應用十二指腸乳頭括約肌成形術恢復Oddi括約肌生理功能,手術后80%患者Oddi括約肌壓力恢復到手術前狀態,有助于降低遠期并發癥。


    胃癌精準診療新策略的建立及推廣應用

    目前胃癌的治療瓶頸在于“早診缺乏便捷手段、治療缺乏特效藥物、預后缺乏指導、療效預測缺乏依據”,因此深入研究胃癌發生發展的內在機制,篩查精準診療新靶標,對胃癌的早診、精準治療和評判具有重要意義。南京醫科大學第一附屬醫院的束永前教授帶領項目組開展“胃癌精準診療新策略的建立及推廣應用”,圍繞分子生物學對胃癌進行了系統的、多層面的研究,跨學科開發電化學檢測方法,引入二代測序等檢測平臺,完善胃癌精準診療策略的建立和應用,研究成果為轉化和推廣胃癌精準診療奠定了豐富的理論和現實基礎。

    1.率先篩選和鑒定了胃癌診療相關新靶標,并深入探討其分子生物學作用機制:項目組率先證實胃癌組織中異常表達的數種長非編碼RNA與胃癌的發生發展及轉歸相關,是潛在早診、治療和評估的新靶點;率先發現轉錄因子KLF2、KLF15和KLF16與胃癌臨床指標及預后相關,是潛在的治療靶點。

    2.創新地篩選出胃癌精準診療的預后評估新靶標,建立評估模型并驗證其可行性:項目組率先發現胃癌圍手術期白細胞計數與生存時間相關,構建出更完善的模型以預測患者的生存,并指導患者的治療;首次篩選出4個基因構建生物數學模型,鑒定一系列單核苷酸多態性位點用于預測胃癌發生、預后及化療評估指導。

    3.率先跨學科進行電化學檢測生物標志物研究,引進二代測序檢測平臺,建立并應用胃癌精準診療平臺。

    4.改善胃癌診療過程體驗,改良傳統導尿管,改善圍手術期導尿操作的便捷化和舒適性,減少并發癥發生;改善腹腔鏡相關設備及操作器械,方便術者,提高手術安全性;發明防褥瘡防護服,防止患者術后褥瘡形成。


    兒童心理發展相關行為的評定及生物學標記

    目前臨床常用的兒童行為評估方法多為量表評定,主觀性強、一致性差是該領域存在的重要問題。南京醫科大學附屬腦科醫院的柯曉燕教授帶領項目組開展“兒童心理發展相關行為的評定及生物學標記”,立足于兒童心理行為研究領域的學術前沿,對正?;蚬陋毎Y兒童情緒相關的行為學評估方法以及生物學標志物檢測手段開展了系列工作,取得突破性成果。

    1.對比分析不同兒童心理行為評定方法間的一致性,建立多模態兒童行為觀察室:項目組通過自然環境與實驗室研究相結合的方法,建立了綜合了訪談、量表和行為觀察等心理行為測量以及心率、血壓、呼吸、皮膚電、EEG、ERP等多通道生理指標測量的兒童心理行為研究平臺,并在中國嬰幼兒人群中發現在正性刺激下母親報告與嬰兒行為觀察的消極情緒一致性高。

    2.跟蹤觀察影響嬰幼兒自我調節行為的遺傳及環境因素,篩選正常兒童心理發展相關行為的遺傳性標記:項目組利用生物信息學方法篩選發現與兒童情緒的自我調節等行為相關的候選基因,同時研究還觀察到父母情緒、養育壓力等環境因素與遺傳因素在兒童情緒調節中的交互作用。

    3.建立頭發或唾液中檢測可的松和皮質醇的實驗方法,篩選孤獨癥兒童核心損害相關行為的代謝和神經影像學標記:項目組建立了從頭發或唾液中檢測可的松和皮質醇的實驗方法,并應用于正常兒童及孤獨癥、應激狀態下兒童的檢測及其相關性研究;同時還運用神經影像學技術觀察了孤獨癥核心癥狀相關的腦結構和功能的改變,篩選出了數個社會情緒能力障礙、刻板重復行為相關的腦影像學標記。


    我國漢族人群細胞色素P450遺傳多態性及變異體的酶學活性研究

    藥物血液暴露量的差異是引起療效擺動的重要原因,其中代謝酶活性的個體差異是關鍵分子機制。細胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)是人體內催化外源性物質氧化反應的酶系超家族,參與代謝約90%的臨床常用藥物。其中,CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19占CYP450總豐度的近80%,是最重要的CYP亞型?,F有研究表明,CYP酶的編碼基因在人群中存在顯著遺傳多態性,不同人種間等位基因的類型和分布頻率差異巨大。盡管已有根據等位基因優化臨床給藥劑量的應用指南發布,但多以西方人群中占優勢的等位基因為主,針對亞洲人群的基因型與代謝型的相關性研究仍然滯后。因此開展我國漢族人群的大樣本、多中心的CYP遺傳多態性研究可為我國漢族人群的精準用藥提供數據支持,具有重要的理論與應用價值。北京醫院的蔡劍平教授帶領項目組開展“我國漢族人群細胞色素P450遺傳多態性及變異體的酶學活性研究”,取得突破性成果。

    1.建立了國際上單一民族規模最大的CYP等位基因頻率數據庫。

    2.發現了我國漢族人群數量最多的CYP新等位基因。

    3.構建了國內最完整的CYP藥物代謝酶體外表達體系。

    4.基本完成了 4 種最重要CYP藥物代謝酶中發現的所有變異體的體外藥代學特性分析。

    項目組共發現269個CYP主要酶系等位基因,其中55個被國際CYP450命名委員會定義為新的等位基因:項目組研究發現我國漢族人群中發現的大多數變異體的藥物代謝酶活性相較于野生型均呈現出明顯下降的趨勢,提示攜帶這些突變型等位基因的個體在服用相應臨床藥物時需要注意調整藥物劑量,防止藥物不良反應的發生。研究結果對指導我國漢族人群的個體化用藥調整提供了重要和全面的實驗依據。


    中國心力衰竭全程、綜合防控體系建設

    心力衰竭(心衰)是各種心血管病的嚴重和終末階段,具有發病率高、患病率高、致死率高、反復住院、醫療花費高等特點。針對我國心衰存在的關鍵問題,中國醫學科學院阜外醫院的張健教授帶領項目組開展“中國心力衰竭全程、綜合防控體系建設”,系統地從心衰流行病學調查、心衰標志物及發病機制研究、心肌病相關研究、心衰新藥治療及器械治療創新研究、心衰規范化診療推廣及學科建設等多個方面入手,取得了突破性成果。

    1.項目組在國內率先開展了全國住院心衰注冊登記研究(China-HF)(2012年1月至2015年9月),揭示了我國住院心衰患者的臨床特點及治療現狀,填補了國內空白。

    2.項目組在國內率先完成了中國(北京地區)人群N末端B型利鈉肽原和可溶性ST2的參考值測定,在國內外發表了相關診斷、危險分層和預后判定的系列研究文章,構建了我國心衰患者多項標志物聯合應用體系。同時,項目組發現了多個心衰潛在靶點和信號通路。

    3.項目組在國內率先開展了擴張型心肌病左心室逆重構(恢復)的系列臨床研究,有助于對擴張型心肌病患者進行治療指導、危險分層及預后評價;開展了不同類型骨髓干細胞移植治療擴張型心肌病的療效對比研究;率先建立了心肌淀粉樣變的綜合診斷技術。

    4.在心衰新藥研究上,項目組初步證實了具有中國自主知識產權的新藥——重組人紐蘭格林-1治療心衰患者的有效性和安全性。在心衰器械治療方面,首次提出應用冠狀靜脈內電生理標測指導左心室導線植入在最延遲激動部位的新技術,顯著提高了心臟再同步化治療的有效率,率先論證了希氏束起搏的基礎適應證,拓展了希氏束起搏的應用范圍。

    5.開展了心衰規范化診療推廣,加強學科建設。(摘自《中華醫學信息導報》2022年第37卷第2期) 



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