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    2020年中華醫學科技獎醫學科學技術獎三等獎項目(四)
    發布日期:2022-04-02 10:46:11 來源:中華醫學信息導報 作者: 瀏覽次數:

    急性冠脈綜合征早期診斷與優化溶(抗)栓治療研究

    心血管疾病是全球首位致死原因,其中急性冠脈綜合征(ACS)導致的死亡率居高不下,嚴重威脅人民生命安全。早期確診和強化治療是降低ACS死亡的關鍵,南京醫科大學第一附屬醫院的李春堅教授帶領團隊開展“急性冠脈綜合征早期診斷與優化溶(抗)栓治療研究”,歷經30余年科研攻關,提出了ACS早期快速檢測與優化溶(抗)栓治療的理論技術體系,取得系列創新成果。

    1.發展和完善了ACS早期診斷方法,創建了MiRNAs“指紋譜”診斷ACS的新途徑:發現了心臟型脂肪酸結合蛋白聯合心肌肌鈣蛋白T(CTnT)是診斷早期心肌梗死的最優組合,使<3 h早期診斷敏感性提高22%;通過全基因組測序,發現ACS患者中差異表達的六個MiRNAs,提出采用MiRNAs“指紋譜”診斷ACS的新方法。

    2.研發了國家Ⅰ類新藥重組葡激酶(r-SAK),提高了AMI溶栓再通率:從溶原性轉換研究中分離出能溶原性轉換葡激酶(SAK)的噬菌體,實現了SAK基因克隆和表達,構建了SAK高表達工程菌株,通過基因工程獲得r-SAK,建立了r-SAK生產工藝流程;在動物模型中發現了脈壓與凝血-纖溶矛盾消長的響應關系,建立了壓力檢測評價溶栓療效的方法;發現r-SAK溶栓療效顯著優于等劑量尿激酶和重組鏈激酶;率先在國內將r-SAK用于AMI患者的溶栓治療。

    3.發現了圍手術期阿司匹林抵抗機制,提出了氯吡格雷低反應(CLR)及外科圍手術期優化抗栓治療方案:發現接受支架植入術患者CLR發生率達22%,提出了不同的短時強化抗栓治療方案;發現了外科圍手術期阿司匹林抵抗現象及機制,提出了優化治療方案;提出了雙聯抗血小板治療外科手術前最優停藥時間;提出了用新鮮血小板逆轉阿司匹林和氯吡格雷血小板抑制作用的解決方案。


    經自然腔道內鏡外科學(NOTES)系列基礎和臨床應用研究

    經自然腔道內鏡外科學(NOTES)系利用人體自然開口和管腔將內鏡穿破管壁進入體腔進行內鏡下手術的外科學?,F階段,傳統NOTES得到一定發展,但基于NOTES理念的新NOTES更具有發展前景。中國人民解放軍總醫院第一醫學中心的李聞教授帶領項目組開展“經自然腔道內鏡外科學(NOTES)系列基礎和臨床應用研究”,取得系列創新成果。

    1.NOTES基礎研究解決臨床應用關鍵技術問題:進行國內首次NOTES操作演示,系統評估了經胃/結腸/陰道入路、單入路/雙入路、單/雙軟式內鏡及腹腔鏡輔助的腹腔探查、肝臟活檢、膽囊切除、闌尾切除、輸卵管切除等腹盆腔手術的可行性、有效性和安全性;系統評估了NOTES入路選擇及建立,切口閉合方法和感染控制等關鍵技術問題。

    2.傳統NOTES臨床應用研究:首創經直腸軟式內鏡保膽取石術和膽囊息肉切除術并廣泛臨床應用;國內率先開展經陰道NOTES膽囊切除術、經臍NOTES腸粘連松解術;國際上率先報道經胃NOTES宮外孕手術和卵巢囊腫剝離術;開展消化內鏡聯合單孔腹腔鏡切除消化道腫瘤。

    3.新NOTES臨床應用研究:提出內鏡下逆行闌尾炎治療術概念并得到廣泛應用;在經口內鏡下括約肌切開術(POEM)基礎上,首創LiuPOEM治療賁門失弛緩癥;首創固有肌層剝離術和經隧道固有肌層剝離術,聯合基于NOTES理念衍生出的經黏膜下隧道腫瘤內鏡切除術和內鏡下全層切除術等,廣泛用于治療起源固有肌層的消化道黏膜下腫物;首創超聲內鏡引導下經胃胰腺假性囊腫開窗術,聯合內鏡下囊腫穿刺支架引流和胰腺膿腫清創術等治療胰腺局部并發癥;廣泛開展基于NOTES理念的內鏡下逆行性膽胰管造影和超聲內鏡介入技術治療消化系膽胰疾病。


    核素分子診斷技術在心血管疾病和腫瘤中的自主創新及應用

    核醫學顯像在心血管疾病及腫瘤診斷、分期、療效及預后中起著重要的作用,內蒙古醫科大學附屬醫院的王雪梅教授帶領項目組開展“核素分子診斷技術在心血管疾病和腫瘤中的自主創新及應用”,通過分子探針研發創新、顯像技術創新、顯像理論創新和評價方式創新,擴大核素分子診斷技術的應用范圍,顯著提升了疑難疾病診斷水平。

    1.分子探針研發創新:國內首次自主發明心臟神經顯像劑11C-N-CH3-Dopamine,揭示了缺血恢復狀態下心臟交感神經變化規律,為心臟疾病早期診斷及預后評估提供有力證據;自主研發了熒光試劑標記靶向CAIX的單克隆抗體腫瘤分子影像探針。

    2.顯像技術創新:打破顯像劑99mTc-MAA傳統應用方式,采用彈丸式注射動態采集,建立了無創性定量測定肺動脈壓力方法,該技術可代替有創性肺動脈導管檢查,極大降低患者的死亡率。

    3.顯像理論創新:應用多模態分子探針證實腫瘤葡萄糖代謝競爭機制,深入研究了腫瘤微環境乏氧與新生血管的關系,為腫瘤增殖、轉移機制及靶向治療研究提供了新的思路與研究方法。

    4.評價方式創新:率先應用分子探針進行熊果酸誘導肝癌細胞凋亡和療效評估研究,從而建立了核素分子診斷技術在活體水平無創地對中蒙藥有效成分抗癌機制及抗癌療效的評價方式。

    5.擴大核素分子診斷技術的應用范圍:率先在國內把心肌灌注/代謝顯像應用于冠心病及受損心肌干細胞移植后心肌修復能力的評價;率先在國內建立核素心肌灌注顯像與冠狀動脈CT血管造影相融合的PET/CT一站式診斷冠心病的方法;應用前瞻性心電門控高螺距螺旋采集模式雙源CT冠狀動脈造影技術,明顯提高冠心病診斷準確性,有效降低了患者輻射劑量。


    遺傳性痙攣性截癱分子診斷規范流程的制定及應用

    遺傳性痙攣性截癱(HSP)是罕見的神經系統遺傳病,以緩慢進展的雙下肢肌張力增高和肌無力為主要特征。其臨床表型復雜、致殘致愚率高。目前已確定至少86個HSP疾病基因位點,77個被克隆,HSP與遺傳性脊髓小腦性共濟失調、腦白質營養不良等均存在臨床及遺傳重疊。探索其發病機制、建立HSP基因診斷及分子分型平臺是目前臨床亟待解決的重要問題。中南大學湘雅醫院的沈璐教授帶領項目組開展“遺傳性痙攣性截癱分子診斷規范流程的制定及應用”,取得顯著創新成果。

    建立了國內最大的HSP家系資料庫和外周血DNA庫,建立了中國漢族人群HSP基因診斷平臺并率先制定其基因診斷流程,系統總結了中國HSP各亞型的臨床特點。自1996年迄今為止已收集來自全國12個省區市的200余個HSP家系500余例HSP患者臨床資料及DNA樣本;率先在國內采用MLPA結合PCR測序技術進行HSP家系規?;幕蚝Y查,明確了中國漢族人群常染色體顯性HSP、常染色體隱性HSP及散發HSP各基因型突變頻率及臨床特點;率先提出規范化的HSP分子診斷流程并在全國推廣,優化了HSP患者的基因檢測程序,提高了突變檢測率,節約了檢測成本,得到國內同行的高度認可。

    自主設計研發了國內首張HSP基因診斷芯片——“高通量HSP基因診斷Golden Gate微珠芯片”,獲國家發明專利;利用“毛細管電泳結合靶向測序技術”對遺傳性痙攣性截癱相關疾病進行基因診斷和分子分型并在全國廣泛推廣應用。2011年,項目組選取14個HSP疾病基因上的96個常見突變位點設計首張HSP基因診斷快速篩查芯片并在臨床應用;2014年采用“毛細管電泳結合靶向測序技術”對遺傳性痙攣性截癱相關疾病進行基因診斷和分子分型,該技術可同時進行SPG1-75等52個HSP亞型及121種可致痙攣性截癱表型的其他遺傳病如脊髓小腦性共濟失調、腎上腺腦白質營養不良等的致病基因檢測。


    兒童齲病的病因及防治新技術研究

    齲病是兒童最常見的口腔感染性疾病,在兒童慢性病中發病率高居首位,嚴重影響兒童口腔及全身健康。兒童齲病具有患病率高、發病時間早、發展速度快、自覺癥狀不明顯、齲損范圍廣等特點,缺乏早期管理和規范治療可導致疾病的縱深發展,引起兒童牙髓根尖周病、頜骨骨髓炎,甚至全身系統性感染性疾病。四川大學的鄒靜教授帶領項目組開展“兒童齲病的病因及防治新技術研究”,以實現兒童齲病早期管理、規范化防治為目標,在發病機制、早期防治新技術、健康管理策略等方面取得了創新性成果,成功構建具有中國特色的兒童齲病防治技術體系并推廣應用。

    1.率先從兒童口腔微生態、乳牙發育等方面系統研究了兒童齲病發病機制:完善了兒童齲病發生的微生態學理論體系,發現了與兒童齲病致病密切相關的口腔核心微生物及其微生態平衡關系;研究了乳牙發育過程中的分子生物學事件及機制,對牙體組織發育障礙的病因進行了探討;進行了兒童全身狀態與齲病發生的關聯性分析,提出了兒童齲病與兒童全身健康的相關性。

    2.建立了兒童齲病預防“關口前移”及早期干預的微創治療新技術體系:成功構建兒童齲病早期干預技術體系,包括兒童齲病早期預測技術、兒童早期齲病唾液檢測技術、兒童齲病的早期預防技術、兒童齲病的微創治療技術、第一恒磨牙的異位萌出矯治新技術、乳牙列及混合牙列兒童的錯畸形早期管理技術等,通過項目實施取得了較好的社會與經濟效益。

    3.創建了兒童齲病的全過程、全生命周期早期管理體系:集成兒童口腔疾病防治技術體系,大力進行兒童齲病管理技術體系的社會普及與推廣工作;倡導了孕期口腔健康管理、個性化口腔健康檔案建立、定期齲風險評估、核心微生物檢測、咬合發育管理、牙槽骨塑形新技術、全身麻醉/鎮靜下的兒童牙病綜合治療技術等。


    鼻部過敏及相關慢性炎癥的機制研究和規范化診療的臨床應用推廣

    過敏性鼻炎/變應性鼻炎(AR)、慢性鼻-鼻竇炎(合并或不合并鼻息肉)等均為鼻部慢性炎性疾病,嚴重影響患者的生活質量,AR也是慢性鼻竇炎尤其是難治性鼻竇炎的重要致病因素之一。山東大學第二醫院的史麗教授帶領項目組開展“鼻部過敏及相關慢性炎癥的機制研究和規范化診療的臨床應用推廣”,以AR致病變應原譜分布、基因病因學及診療新技術等領域為研究核心,成功構建了人鼻黏膜上皮干細胞(hNESCs)的體外培養模型,圍繞鼻部慢性炎癥的發生發展及其對藥物治療的反應進行了系統研究,探索和推廣AR更加有效安全的診療新技術,在闡明鼻部慢性炎性疾病發病機制的基礎上向臨床轉化,制定更有效的針對性精準治療策略,極大地提高了鼻部慢性炎性疾病的基礎研究和臨床診療水平。

    完成大樣本中國人群AR患者基因檢測及變應原篩查,首次發現功能性腦源性神經因子單核苷酸多態性增加國人中重度AR的患病風險;分析了山東省變應原分布特點,繪制出山東地區AR致病變應原譜;在山東省創新開展變應原舌下及皮下免疫治療并證實其安全性及有效性;創建由十余家醫院組成的山東省AR診療協作網絡,在全省推廣AR診治新技術。

    成功分離并培養正常鼻腔黏膜與鼻部慢性炎性黏膜的上皮干細胞,構建hNESCs體外增殖與分化模型;發現鼻黏膜上皮干細胞的內在表型與上皮重塑的相關性,EGF表達降低而EGFR、ERBB4的表達顯著上調;Treg細胞相關調控基因FOXP3等表達上調,Treg細胞浸潤數量增多;炎性增生上皮中纖毛結構和功能異常,CP110、Foxj1及TAp73的表達上調;鼻噴糖皮質激素治療后鼻部炎性增生的上皮結構得以改善,p63、EGF、EGFR和ERBB4表達趨于正常,組織中嗜酸性粒細胞的表達下降。研究結果從干細胞、基因及分子水平揭示了鼻部慢性炎癥發生發展及其對鼻噴糖皮質激素治療反應的機制。


    生理性支抗控制理論的提出及矯治系統的研發與推廣應用

    錯畸形是口腔三大疾病之一,而支抗是矯治錯畸形時移動牙齒的基石,任何矯治技術都要考慮支抗控制這個關鍵問題。設計一種安全有效并且能減少對患者配合度依賴的矯治系統成為亟待解決的問題。北京大學口腔醫院的許天民教授帶領項目組開展“生理性支抗控制理論的提出及矯治系統的研發與推廣應用”,通過前期研究發現真正影響支抗效果的不是兩種關閉拔牙間隙的方法,而是與患者生理特點相關的因素,進而開展探索生理性因素與磨牙支抗丟失量之間關系的系列研究,并發明多項專利,實現了理論研究到臨床應用的創新轉化。

    1.理論研究創新:項目組通過研究發現拔牙矯治過程中磨牙支抗丟失由兩個部分組成,一部分源自機械力,另一部分源自生理力,因此提出了生理性支抗丟失的概念;生理性支抗丟失量與下頜矢狀方向生長量及下頜逆時針旋轉量成正比,并具有隨生長節律變化的特點;生理性支抗丟失的形式是上后牙逐漸向近中傾斜,而不是整體前移;上尖牙和第一雙尖牙在建之前趨向于向遠中傾斜,建以后轉為向近中傾斜;舌吞咽高度具有較大的個體差異。

    2.臨床轉化創新:交叉頰面管,能夠在矯治的最初階段就能為支抗磨牙提供后傾力,防止生理性支抗丟失;多水平低摩擦托槽,可以減小生理性牙齒移動的阻力;舌力介導器,利用舌肌生理性力量。與上述三個發明配套發明了一些實用新型專利,形成能充分發揮上述硬件功能的生理性支抗矯治技術、臨床各類錯矯治方法、生理性支抗控制的診斷技術等一整套完整的具有中國自主知識產權的生理性支抗控制解決方案和矯治體系。


    幾種免疫相關皮膚病基礎技術攻關與應用

    皮膚病病因復雜,病種多,發病率高,目前免疫相關皮膚病在高通量診治新技術研究中仍存在數項技術障礙。針對上述關鍵問題,中國醫科大學附屬第一醫院的齊瑞群教授帶領項目組開展“幾種免疫相關皮膚病基礎技術攻關與應用”,解決關鍵共性技術瓶頸,并從表觀遺傳學、免疫細胞等方向探究分子細胞發病機制,努力研發臨床診治技術、組建特色疾病生物樣本庫及數據庫,推進罕見疑難病例的研究及診療,并積極推動技術轉化與應用,產生了顯著的社會效益和經濟效益。

    1.首次發現血清miRNA研究相關不穩定內參照基因,提出解決方案,并應用相關技術發現miRNA等潛在疾病診斷標識物。

    2.創新設計皮膚微生態研究屬別微生物種類、豐度對比參照分子,成功應用專利光學干預裝置誘導人體抗微生物免疫:解決皮膚微生態高通量檢測在不同屬別微生物種類、豐度比較研究中的技術瓶頸,創新設計專利參照分子并應用;創新設計了皮膚型HPV等溫快速分型檢測體系;開展不同波普光學物理微創治療研究,首次應用單色激光及混合紅外光等治療罕見皮膚病,發現光熱促進APOBEC3A和3G高表達,從而編輯病毒疣內HPV早期基因;創新設計新型紅外光熱干預專利設備,成功治愈人乳頭瘤病毒感染性病毒疣及肉芽腫性疾病。

    3.首創低溫組織樣本包埋存儲專利技術體系,構建大規模皮膚疾病樣本庫、數據庫并開展疑難病例診治研究:國際首創低溫組織樣本包埋與存儲專利技術整體解決方案,實現以皮膚組織為代表的大規模生物樣本的快速、批量、規范化、自動化存儲;在此基礎上構建大規模皮膚疾病樣本庫,尤其是罕見皮膚病臨床研究隊列和生物樣本庫;建立特色疾病數據庫、自診及隨訪管理庫。(摘自《中華醫學信息導報》2022年第37卷第6期)



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